Lars Bäckman

Människans kognitiva åldrande: Betydelsen av dopaminfunktioner

Flera kognitiva funktioner (t.ex. episodiskt minne, exekutiva funktioner, mentalt tempo) försämras i det normala åldrandet. En ny forskningslinje för att förstå dessa kognitiva nedsättningar tar som utgångspunkt att det sker gradvisa förändringar i dopamin (DA)-systemet under livscykeln; betydelsen av DA för högre kognitiva funktioner är väl belagd. I sex PET-studier skall pre- och postsynaptiska markörer för DA-systemet i striatum och extrastriatala regioner hos yngre och äldre personer undersökas. I anslutning till PET-mätningarna administreras flera test av episodiskt minne, exekutiva funktioner, mentalt tempo och verbal förmåga. Det övergripande syftet är att ge en nyanserad bild av relationen mellan förluster i DA-funktion och försämrade kognitiva funktioner i det mänskliga åldrandet. Av särskilt intresse är att belysa den kedja som löper från neurotransmission över blodflöde i hjärnan till faktisk kognitiv prestation hos yngre och äldre personer. En annan viktig fråga är om förluster av DA i vissa regioner (t.ex. striatum) är mer kritiska än DA-förluster i andra regioner (t.ex. frontalkortex) för vissa kognitiva förändringar i åldrandet (t.ex. ett långsammare mentalt tempo), medan det motsatta förhållandet gäller för andra kognitiva nedsättningar (t.ex. försämrade exekutiva funktioner).

Lars Bäckman, Karolinska Institutet

Projektets utgångspunkt var de synnerligen starka samband som påvisats i vår och andras tidigare forskning mellan (a) vuxenålder och prestationen i test som mäter episodiskt minne, mental snabbhet och exekutiva funktioner (negativt samband); (b) vuxenålder och pre- och postsynaptiska markörer för dopamin (DA)-funktion (negativt samband); och (c) DA-funktion och kognitiva förmågor (positivt samband). Utifrån denna korrelativa triad har vi undersökt huruvida åldersförändringar i DA-systemet går att relatera till åldersförändringar i kognitiva funktioner. PET har använts för att mäta DA-funktion hos friska människor från 20-årsåldern till 70-årsåldern och deltagarna i de olika studierna har testats med ett omfattande kognitivt batteri.

Av särskilt intresse var att utröna om tidigare resultat kring postsynaptiska markörer och kognitivt åldrande kunde utvidgas till att omfatta även presynaptiska markörer. Detta är viktigt, därför att presynaptiska markörer som dopamin transportör (DAT) bättre speglar den globala aktiviteten i DA-systemet än traditionella postsynaptiska markörer som D1 eller D2 receptordensitet. I enlighet med prediktionerna fann vi att: (a) DAT-bindning i striatum minskade gradvis med ökande ålder (r = -.70), och (b) prestationen i test som mäter episodiskt minne, mental snabbhet och exekutiva funktioner försämrades med ökande ålder (r varierade mellan -.53 och -.63), medan inga åldersskillnader observerades i test som mäter ordförråd och allmänna kunskaper.

Mest intressant var dock att DAT-bindning adderade systematisk varians till prestationen i de kognitiva testen efter att ålder kontrollerats statistiskt, medan åldersvariabeln inte bidrog signifikant till den kognitiva variationen efter att DAT- bindning kontrollerats. Vidare erhölls ett starkt samband mellan DAT-bindning och kognitiv prestation även i de test som inte var relaterade till ålder (ordförråd och allmänna kunskaper). Detta resultatmönster föranleder följande slutsatser: (a) DAT-bindning är en viktigare variabel än ålder för prestationen i kognitiva test som valts ut just därför att de är så ålderskänsliga!; (b) DAT-bindning är en kraftfull mediator för sambandet mellan ålder och prestation i test som mäter episodiskt minne, mentalt tempo och exekutiva funktioner; och (c) DAT-bindning har betydelse för den kognitiva förmågan även i test där ingen åldersvariation föreligger. Det faktum att dessa resultat utvidgar de fynd som tidigare rapporterats rörande D2-bindning visar att effekterna av DA på det kognitiva åldrandet generaliserar över både pre- och postsynaptiska markörer för det striatala DA-systemet.

En annan viktig inriktning i projektet rör huruvida relationen mellan DA-funktion och kognitiv funktion är generellt eller om man kan förvänta sig att DA-binding i vissa hjärnregioner är särskilt viktig för vissa kognitiva funktioner (t ex episodiskt minne), medan DA-bindning i andra regioner är mer kritiska för andra kognitiva funktioner (t ex mental snabbhet). Här har vi använt ett nytt sätt att dela upp striatum, där man särskiljer tre subregioner: limbiska striatum, sensorimotoriska striatum och associativa striatum. De initiala fynden är verkligen intressanta: Det tycks som om DA-bindning i limbiska striatum (som innefattar nucleus accumbens och projicerar till hippocampus och andra delar i mediala temporalloben) är starkt och exklusivt relaterad till prestation i episodiska minnestest (verbal fri återgivning, icke-verbal igenkänning), medan DA-bindning i sensorimotoriska och associativa striatum (innefattar caudatus och putamen) är relaterad till test av mental snabbhet (figurjämförelser, kodning). Liknande resultat har tidigare rapporterats i apstudier men, såvitt bekant, är det här första gången selektiva samband mellan DA-funktion och kognition över livscykeln kunnat påvisas hos människa.

På samma tema har vi i ett annat arbete demonstrerat att DA-bindning i hippocampus uppvisar ett starkt samband med prestationen i test av verbalt flöde, medan DA-bindning i pannloberna inte uppvisar ett sådant samband; i traditionell neuropsykologisk forskning antas pannloberna vara särskilt kritiska för vårt verbala flöde, medan betydelsen av hippocampus för denna kognitiva funktion inte diskuterats i någon större omfattning. Våra data kan kasta nytt ljus över en ofta påtalad paradox när det gäller kognitiv nedsättning i Alzheimers sjukdom: Dessa patienter uppvisar ett påtagligt reducerat verbalt flöde tidigt i sjukdomsförloppet. I denna fas har Alzheimerpatienter skador framför allt i hippocampus och intilliggande kortex; pannloberna är relativt intakta. I ljuset av resultatet att DA-funktion i hippocampus är så starkt relaterad till verbalt flöde framstår Alzheimerfynden som mindre motsägelsefulla än vad som tidigare varit fallet.

Inom projektets ramar har vi vidare färdigställt flera teoretiska översiktsarbeten där relationen mellan DA-funktion och kognitivt åldrande stått i fokus. I ett omfattande arbete beskrivs den teoretiska bakgrunden till varför DA är relevant för förståelsen av det kognitiva åldrandet. Denna diskussion innefattar djurexperimentell forskning, farmakologiska studier på människor, studier av personer med specifika skador på DA-systemet (t ex patienter med Parkinsons sjukdom), simuleringsstudier med neurala nätverk, liksom evolutionära och ontogenetiska resonemang. I ett annat översiktsarbete diskuterades relationen mellan avbildning av DA-systemet med PET och funktionell hjärnavbildning med avseende på det kognitiva åldrandet. I ytterligare en översikt har vi placerat in forskning kring DA och kognitivt åldrande både i ett bredare neurovetenskapligt sammanhang och i ljuset av de reciproka relationer som föreligger mellan biologiska och sociala faktorer när det gäller kognitiva förändringar under vuxenlivet. Dessa tre arbeten är publicerade i samlingsvolymer på välrenommerade förlag.

I en färsk tidskriftsartikel har vi utvidgat den teoretiska referensramen kring DA och kognitivt åldrande ytterligare genom att inkludera insikter från neurofysiologi, molekylärgenetik och studier kring kognitiv och neural plasticitet. I ett annat teoretiskt arbete (publicerat i Trends in Neurosciences) diskuteras det intressanta fenomenet att många tillstånd (t ex ADHD, schizofreni, hög vuxenålder, frontallobsdemens, Parkinsons sjukdom) som är förknippade med nedsatt prestation i kognitiva test också innebär en större inomindividuell spridning (t ex från trial till trial i reaktionstidstest). Detta är icke-triviala observationer, eftersom man i dessa studier kontrollerat statistiskt för medelvärdesskillnader mellan de aktuella grupperna. Frågan är vad denna ökade inompersonsspridning står för? En möjlighet vi för fram är att den kan spegla ett ökat brus i relevanta neurala system beroende på obalanser i DA-systemet.